5. PSYCHOTROPIC MEANS

Drugs in this group are used for mental disorders. The most interesting information about the effect of these substances on the interneuronal transfer, the exchange of biogenic amines, on the cholinergic systems of the brain, interaction with peptides, amino acids, which have a stimulating and inhibitory effect on neurons, and others.

Table Psychotropic drugs

Psychotropic substances include so-called hallucinogens, or psychotomimetics (LSD-25, mescaline, etc.). These substances cause short-term acutely developing psychosis. Hallucinogens do not have therapeutic value, but in the social aspect they require attention, as they relate to the means leading to the development of psychological dependence.

ANTIPSYCHOTIC MEANS (NEUROLEPTICS)

They have antipsychotic and to some extent pronounced sedative (sedative) effect. The antipsychotic effect is manifested in the elimination of the productive symptoms of psychosis (delusions, hallucinations) and the delay in the further development of the disease. Sedation is characterized by general sedation - the elimination of affective reactions, a decrease in anxiety, anxiety, a decrease in motor activity.

For most drugs in this group, antipsychotic   the effect is associated with a block of postsynaptic dopamine D ₂ receptors of the limbic system.

The effect on the dopaminergic system also explains the ability of antipsychotics to cause such a typical side effect as extrapyramidal disorders. It is assumed that a change in the functional state of the neostriatum may also be important in the development of the antipsychotic action of neuroleptics.

A number of other antipsychotic effects are also associated with the blockade of dopamine receptors.

Table Some effects associated with the blocking effect of antipsychotics on dopamine receptors in the brain

Sedation is partly due to the effect on the ascending reticular formation of the brain stem. By blocking adrenoreceptors, antipsychotics inhibit the transmission of nerve impulses from the collaterals of specific afferent pathways to the neurons of the reticular formation. An important role is also played by their influence on the limbic system and hypothalamus.

In addition to blocking receptors that are sensitive to dopamine and norepinephrine, antipsychotics to some extent disrupt the release of these biogenic amines and their reverse neuronal seizure.

For some antipsychotic drugs (for example, phenothiazine derivatives) in the development of psychotropic effects, their blocking effect on serotonin receptors and brain cholinergic receptors may be important.

Antipsychotic drugs are usually divided into so-called "typical" and "atypical." For "typical" drugs characterized by such a side effect, as a dysfunction of the extrapyramidal system (parkinsonism and other motor disorders occur). For “atypical” antipsychotics, this extremely negative effect is observed relatively rarely and is expressed to a small extent. The basis of these differences is a different spectrum of receptor action, in particular, in relation to different subtypes of dopamine receptors. These groups include the following drugs.

A. “Typical” antipsychotics

Derivative Phenotype

Aminazin Triftazin Fluorphenazine

Thioxanthene

Chlorprothixen

Bulk Butyrofenone

Haloperidol

B. “Atypical” Antipsychotics

Benzamides

Sulpiride

Derivative benzodiazepita

Clozapine

Phenothiazine derivatives are divided into several subgroups:

1. Alufatic derivatives (aminazine).

2. Per-operative fluids (triftazine, fluorophenazine).

3. Periudonic transducers (thioridazine).

A “typical” representative of phenotasine derivatives is aminazine (chlorpromazine hydrochloride, largactil).

Aminazine has a pronounced effect on the central nervous system, as well as peripheral innervation, the executive organs and metabolism.

Antipsychotic and sedative effects and the ability to cause extrapyramidal disorders (with prolonged use) are characteristic of aminazine. In large doses, it causes a hypnotic effect: superficial sleep occurs.

A typical muscle relaxant effect is a decrease in motor activity. This is due to the inhibition of the supraspinal regulation of muscle tone, mainly due to the effect on the basal nuclei. Aminazine also reduces or completely eliminates the downward facilitating effects of the reticular formation on spinal reflexes. The drug does not act directly on the spinal cord.

Aminazin inhibits the center of thermoregulation. Most often there is a slight hypothermia (due to increased heat transfer).

Aminazine has a distinct antiemetic effect, which is associated with blocking the dopamine receptors of the trigger zone (trigger zope) located at the bottom of the IV ventricle. Thanks to this, aminazine prevents vomiting caused by apomorphine, morphine, and antiblastoma agents from the group of chloroethylamines.

Aminazine is able to potentiate the action of a number of neurotropic drugs - drugs for anesthesia, narcotic-type sleeping pills, opioid analgesics. Affects peripheral innervation. His α-adrenergic blocking effect is most pronounced. Aminazine has some m-anticholinergic (atropin-like) properties (manifested by a slight decrease in the secretion of salivary, bronchial and digestive glands).

With local action, it causes pronounced irritation, which is replaced by anesthesia. Aminazine has a distinct anti-histamine activity (it blocks histamine H ₁ -receptors). He is also a myotropic spasmolytic.

For aminazine is characterized by a decrease in blood pressure. Hypotension usually accompanies reflex tachycardia.

Enter aminazin enterally and parenterally. The duration of its therapeutic effect after a single injection is approximately 6 hours. Excretion occurs slowly (over many days).

With prolonged use of aminazin develops addiction to it, however, this applies only to sedative, hypotensive and a number of other effects; antipsychotic action does not change.

Triftazin (trifluoperazine hydrochloride, stelazin) is characterized by a more selective than aminazin, antipsychotic effect and a less pronounced sedative effect. By antiemetic activity, it exceeds aminazin. It differs from the latter by a weaker hypotensive, adreno-blocking and muscle relaxant effect. Extrapyramidal disorders often occur.

Fluorophenazine (fluphenazine hydrochloride, moditene) is similar to triftazine. A prolonged drug fluorophenazine decanoate (moditen depot, flufenazine decanoate) is used, which lasts for 7-14 days or more.

Phenothiazine preparations can cause side effects: general lethargy, apathy, drowsiness, dryness in the mouth, discomfort in the heart area, epigastric region; possible hypotension, orthostatic collapse (the above is more common with chlorpromazine). Sometimes develop stagnant jaundice. For the antipsychotic drugs of the phenothiazine series (especially for preparations containing the piperazine cycle), extrapyramidal disorders (parkinsonism, etc.) are characteristic. With long-term use of phenothiazine antipsychotics (for months and years), so-called tardive dyskinesia may develop. It is characterized by involuntary choreoathetoid contractions of the muscles of the face, tongue, and muscles of the limbs and body. Sometimes they resort to the appointment of diazepam.

In rare cases, the so-called neuroleptic malignant syndrome develops. Muscle rigidity occurs, the body temperature rises sharply, the function of the cardiovascular system suffers, consciousness is disturbed, etc. 10-20% of these patients die.

Chlorprothixene (Truxal) is a thioxanthene derivative. By chemical structure, it is similar to aminazin. According to the severity of the antipsychotic action, chlorprothixene is inferior to phenothiazine derivatives. It also has some antidepressant activity. Causes a pronounced sedative effect, has antiemetic properties, enhances the effect of anesthetics, narcotic-type hypnotics and opioid analgesics. To a small extent, inhibits α-adrenoreceptors.

buturofenone derivatives.

Haloperidol (halofen) is mainly used. Its action comes relatively quickly and lasts a long time. When administered orally, the maximum concentration in the blood plasma is noted after 2-6 hours and remains at a high level for about 3 days. After 5 days about 40% of the injected substance is excreted by the kidneys.

The mechanism of the psychotropic action of haloperidol is associated with the blockade of dopamine receptors, the central α -adreno-blocking action, as well as a violation of the neuronal uptake and deposition of norepinephrine.

Haloperidol in small doses blocks the dopamine D ₂ -receptors of the starting zone of the emetic center. Potentiates the effect of anesthetics, narcotic-type sleeping pills and opioid analgesics. Unlike phenothiazines, haloperidol does not shorten the “fast” sleep phase. Haloperidol has no ganglioblocking and atropine-like properties in therapeutic doses; it slightly inhibits peripheral α-adrenoreceptors.

Of the side effects of haloperidol, violations of the extrapyramidal system are the most frequent.

A derivative of butyrophenone is also a drug droperidol. It differs from haloperidol in short-term effects. Droperidol is used mainly for neuroleptanalgesia (in combination with the analgesic fentanyl).

The derivatives of substituted benzamides include sulpiride . It is a selectively acting dopamine D ₂ receptor blocker. It has pronounced antipsychotic activity. An antiemetic effect is typical for him. Causes only not significant sedative effect. Extrapyramidal disorders are expressed to a small extent.

Dibenzodiazepine derivatives include clozapine (leponex, azaleptin). For clozapine, there is a high affinity for dopamine D ₄ receptors (found in the frontal cortex, amygdala and midbrain) and serotonin receptors. He has a high antipsychotic activity. At the beginning of the application can cause a pronounced sedative effect, which soon passes. Much less often, than others, causes extrapyramidal frustration. Clozapine has a very pronounced blocking effect on m-cholinergic receptors and α ₁ -adrenoreceptors of the brain.

The drug is well tolerated, it can be effective in patients resistant to "typical" antipsychotics. Because of the possible negative effect on leukopoiesis, it is used relatively rarely.

The group of "atypical" antipsychotics can be attributed to p and c pe r and d o n (rispolept). It blocks both dopamine D ₂ receptors and serotonin 5-HT _2A receptors.

It is characterized by pronounced antipsychotic efficacy. In small doses, practically does not cause extrapyramidal disorders. Possible hypotension, insomnia, dyspeptic disorders, allergic reactions.

Alkaloid-plants Rauwolfia serpeptipa Bepth reserpine. It is used extremely rarely - only with intolerance to all other drugs. It has a pronounced sympatholytic effect, used in the treatment of hypertension.

Prescribed antipsychotics for psychosis (especially with pronounced agitation, affective reactions, aggressiveness, the presence of delusions, hallucinations). In addition, they can be useful in the complex treatment of drug dependence caused by opioid analgesics and ethyl alcohol. Derivatives of phenothiazine and butyrophenone are also used as anti-emetic agents and with persistent hiccups. Of practical importance is the ability to potentiate the action of drugs for anesthesia, narcotic-type sleeping pills and opioid analgesics.

With the prolonged use of most antipsychotics, addiction develops. Drug dependence does not occur.

ANTIDEPRESSANTS

Antidepressants (antidepressants with a sedative effect are sometimes called thymoleptics (from the Greek. Thytos soul, spirit, leptos - gentle, thin), and with stimulants - the timers (from the Greek. Ereto - irritate) are substances used to treat depression. They can be represented next groups

I. Means suppressing the neuronal seizure of monoamines

1. Non-selective actions that block the neuronal uptake of serotonin and norepinephrine

Imizin Amitriptyline

2. Selective action

A. Blocking neuronal serotonin uptake

Fluoxetine

B. Blocking neuronal capture of norepinephrine

Maprotiline

Ii. Monoamine oxidase inhibitors (MAO)

1. Non-selective action (MAO-A and MAO-B inhibitors)

Nialamide Transamin

2. Selective action (MAO-A inhibitors)

Moklobemid

Medicinal products of the first group (I.1) are widely used in non-selective antidepressants that block the reverse neuronal uptake of both serotonin and norepinephrine. One of their representatives is imizin (imipramine, melipramine, tofranil). It has pronounced antidepressant properties, which are combined with a weak sedative effect. In certain conditions, a psychostimulant component is also detected (sometimes there is some agitation, euphoria, maybe insomnia).

The mechanism of action of imizine is associated with the ability to inhibit the neuronal uptake of norepinephrine and serotonin, as a result, large concentrations of mediators accumulate in the receptors and their effects are enhanced. In particular, enhancing the inhibitory effect of serotonin on the limbic system (the amygdala) may be one of the important mechanisms of the antidepressant effect of imizin.

The drug also blocks presynaptic α ₂ -adrenoreceptors (which increases the release of noradrenaline), serotonin (5HT _1A - _1D ) and histamine receptors.

When using imizin in depression, the therapeutic effect occurs after 2-3 weeks. The side effect is most often associated with the atropine-like properties of imizine (dry mouth, accommodation disturbance, tachycardia, constipation, difficulty urinating, blood pressure may decrease). Sometimes orthostatic hypotension develops. In large doses can cause tachycardia, arrhythmias. There may be undesirable abnormalities on the part of mental activity (excessive sedation, or, conversely, agitation, hallucinations, insomnia).

It can not be combined with indiscriminate inhibitors of MAO, since this results in toxic effects.

A drug similar to imizin is clomipramine (anafranil). More pronounced effect on serotonin reuptake.

Amitriptyline (triptizol) is similar in structure to imizin. The pharmacodynamics and pharmacokinetics of amitriptyline and imizin are similar. Along with antidepressant activity, amitriptyline has pronounced psycho-sedative properties. The therapeutic effect of its detected in 10-14 days.

Azafen (pipofezinum). It has moderate antidepressant activity and has a sedative effect. Apply azafen with depression of mild to moderate severity. Side effects are observed only in some cases.

Marked drugs act indiscriminately on the neuronal uptake of serotonin and norepinephrine. Created drugs and selective action. For example, compounds have been synthesized that preferentially inhibit serotonin seizure. F louoxetine (Prozac, Framex). It has a high antidepressant activity. The effect develops gradually (within 1-4 weeks). It differs from tricyclic antidepressants in that it has practically no sedative effect and usually reveals some psychostimulating effect.

Нельзя применять флуоксетин с неизбирательными ингибиторами МАО, поскольку может развиться так называемый «серотониновый синдром», связанный с накоплением избыточных концентраций серотонина. Это может проявляться мышечной ригидностью, гипертермией и сердечно-сосудистым коллапсом, что представляет опасность для жизни.

Флуоксетин получил широкое применение в медицинской практике при лечении депрессивных состояний.

Другие препараты: сетралин, пароксетин идр. Наибольшей избирательностью действия обладает пароксетин, в 320 раз сильнее угнетает обратный захват серотонина, чем норадреналина (сетралин - в 190 раз, флуоксетин - в 20 раз). Пароксетин обладает высокой антидепрессивной и анксиолитической (противотревожной) активностью. Эффект развивается через 1-4 недели. Продолжительность лечения измеряется месяцами и зависит от типа депрессии.

Препарат, избирательно блокирующий нейрональный захват норадреналина, - мапротилин (лудиомил). По фармакологическим свойствам и показаниям к применению сходен с имизином.

Преимущественным влиянием на нейрональный захват норадреналина обладает также дезипрамин. Он является метаболитом имизина. По характеру действия аналогичен последнему. В меньшей степени вызываетседативный и м - холиноблокирующий эффекты.

Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательного и избирательного действия.

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО (влияют на МАО-А и МАО- В) применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют МАО необратимо. В связи с этим для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует значительного времени (до 2 нед). Максимальное ее угнетение происходит через несколько часов, однако антидепрессивный эффект развивается через 7-14 дней. Не исключено, что определенную роль может играть влияние этих препаратов на обмен ГАМК.

Ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойствами (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу).

Ингибиторы МАО являются активными антагонистами резерпина в отношении его седативного, гипотензивного и ряда других видов действия.

На фоне ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект симпатомиметиков (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых продуктах (например, в сыре имеются существенные количества тирамина). Эти вещества способствуют выбросу из адренергических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом возникает гипертензивный криз.

Эти препараты подавляют,активность не только МАО, но и ряда других ферментных систем. Так, вследствие угнетения микросомальных ферментов печени ингибиторы МАО пролонгируют действие средств для неингаляционного наркоза, антипсихотических препаратов фенотиазинового ряда, опиоидных анальгетиков, противоэпилептических и ряда других средств.

Ингибиторы МАО обладают относительно высокой токсичностью. Это проявляется главным образом в отношении печени (могут вызывать тяжелый гепатит). Кроме того, они возбуждают ЦНС, что является причиной бессонницы и возникающих в ряде случаев тремора и судорог.

В качестве ингибиторов МАО было синтезировано большое количество производных гидразина, например ниаламид (ниамид, нуредал). Это один из наименее эффективных антидепрессантов. Однако токсическое влияние его на печень и другие побочные эффекты выражены в небольшой степени, что является несомненным достоинцйством ниаламида.

К другому классу химических соединений («негидразиновых») относится трансамин (транилципромин, парнат). Трансамин - сильный обратимый ингибитор МАО. Он относится к наиболее эффективным антидепрессантам этой группы. Терапевтическое действие его наступает несколько быстрее, чем у большинства гидразинов (у ниаламида - через 12-14 дней, у трансамина - через 2-7 дней).

Антидепрессанты из группы неизбирательных ингибиторов МАО противопоказаны при заболеваниях печени, почек, при нарушении мозгового кровообращения, выраженном психическом возбуждении.

В последние годы привлекли внимание препараты, обратимо ингибирующие преимущественно МАО-А. М оклобемид (аурорикс), пиразидол и др. Действуют более кратковременно, чем необратимые ингибиторы МАО. При их применении снижается вероятность развития гипертензивного криза при взаимодействии с симпатомиметиками пищевого происхождения (например, с тирамином), что типично для неизбирательных ингибиторов МАО.

Антидепрессивное действие пиразидола в зависимости от состояния больного сочетается с седативным (на фоне беспокойства, тревоги) или стимулирующим (на фоне угнетения) эффектом. Механизм его антидепрессивного действия объясняется обратимым ингибирующим влиянием на МАО-А и способностью угнетать нейрональный захват норадреналина.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАНИЙ

При лечении маний могут быть использованы антипсихотические средства и соли лития. Антипсихотические средства эффективны не только при маниях, но и вообще при ажитированных (сильное волнение, возбужденное состояние) состояниях различного происхождения. Их действие проявляется в общем угнетении, апатичности и сонливости. Соли лития действуют более специфично. Они оказывают фармакотерапевтическое действие при маниях, нормализуя в той или иной степени психическое состояние, но не вызывают общей заторможенности. Может наблюдаться лишь маловыраженный седативный эффект.

Соли лития

Соли лития в основном используют для лечения и профилактики маний

Механизм действия лития неясен, возможно связан с его влиянием на токи Na ⁺ (одновалентным катионом, Li ⁺ частично замещает Na ⁺ ). Кроме того, литий влияет на вторичные передатчики (блокирует фосфодиозитольный путь и уменьшает образование инозитолтрифосфата и диацилглицерола). Литий может уменьшать содержание и другого вторичного передатчика - цАМФ.

Соли лития хорошо всасываются из тонкой кишки, проникают через гематоэнцефалический барьер, хотя и медленно. Выделяется литий почками путем фильтрации.

Содержание лития в плазме уменьшается на 50% примерно через 24 ч. В определенных количествах ионы лития в период лактации выделяются молочными железами, что может вызвать интоксикацию ребенка.

В медицинской практике применяют различные соли лития (карбонат, хлорид, йодид, ацетат, цитрат). Наиболее распространенным препаратом является лития карбонат (Li2СОз). Вводят его только энтерально.

Одно из важнейших показаний к применению солей лития - лечение маний. От антипсихотических средств отличаются более медленным развитием эффекта (2-3 нед), более избирательным действием в отношении маний, отсутствием выраженного седативного эффекта (не вызывают у больных вялости, апатичности).

Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики маний, а также депрессий (при маниакально-депрессивном психозе).

Следует учитывать малую терапевтическую широту солей лития (терапевтический индекс соответствует 2-3). Поэтому при применении солей лития необходим регулярный контроль их содержания в крови.

Побочные эффекты: диспепсические расстройства, мышечная слабость, тремор, полиурия, жажда. Иногда развивается нетоксический зоб. Соли лития противопоказаны при нарушении выделительной функции почек, при дисфункции щитовидной железы.

Острое отравление солями лития проявляется рвотой, диареей, атаксией, дизартрией, судорогами. В тяжелых случаях развивается кома с возможным смертельным исходом. Лечение острых отравлений: назначают осмотические диуретики, натрия гидрокарбонат, а при необходимости прибегают к гемодиализу.

Для профилактики развития маниакально-депрессивных состояний иногда применяют противоэпилептические препараты карбамазепин и натрия вальпроат (если соли лития не дают желаемого эффекта)