2. Mediator means

Pharmaceutical substances that can react with postsynaptic receptors are called synaptic or mediator means.

Having an influence on the place of transfer of an unequal impulse, the mediator means have a powerful neutron effect.

If they act on choline receptors, cholinomimetics are called.

And if alpha-adrenoreceptors are adrenomimetics.

Mediator tools are capable

I. act on postsynaptic receptors

Ii. Substances can affect the synthesis of mediators and accumulation in the presynaptic depot.

Iii. Substances that are able to bind or activate enzymes that destroy the mediator.

Thus, all substances acting on the synaptic transmission can be divided into three groups:

1) substances affecting presynaptic formations;

2) substances that affect the enzymes that destroy the mediators;

3) substances acting on postsynaptic formations.

PHARMACOLOGY OF ADDRENORECEPTORS

NORADRENALINE MEDIATOR AND ADDRESSORCEPTORS

U. Euler in 1946, using sensitive methods, showed that the sympathetic nerves and tissues of the organs innervated by them contain a large amount of norepinephrine, and on this basis concluded that it is norepinephrine that is the mediator of sympathetic impulses.

In the tissues of mammals, in addition to norepinephrine, there is its methylated derivative - adrenaline. The main transmitter of impulses through sympathetic synapses is norepinephrine, and the main hormone of the adrenal medulla is adrenaline.

The pathway of norepinephrine synthesis in the body. The primary source is the amino acid tyrosine. Tyrosine enters the body in the constituent of many food proteins, tyrosine can occur from phenylalanine by hydroxylation of the latter. Tyrosine is converted to the amino acid dioxyphenylalanine, briefly called DOPA (in Latin DOPA). The next step is the conversion of DOPA to dopamine. Dopamine is catecholamine. The last step in the synthesis is the conversion of dopamine to norepinephrine by the addition of hydroxyl to? -Carbon.

It should be noted that the bottleneck of this synthesis, that is, the process that proceeds with the least rapidity and therefore determines the speed of the entire synthesis, is the transformation of tyrosine into DOPA. As a result, when delaying the synthesis of norepinephrine and dopamine, the most effective measure is the introduction into the body of DOPA.

The synthesis of norepinephrine from tyrosine occurs within a postganglionic neuron.

Even in the classic work of G. Barger and N. Dale, made in 1910, the connection between structure and action showed that adrenaline. Shows double effect on blood vessels and smooth muscles: contraction (stimulating) and relaxing (inhibiting), and that ergotoxin removes. exciting and does not relieve relaxing effect.

So, norepinephrine has a predominantly contractile effect on the vessels, and isopropylnoronradrenaline (izadrin) has a relaxing effect. This found the interpretation in 1948 of the hypothesis of the existence of two types of adrenoreceptors: some cause excitation of the innervated cell in most tissues, others cause its inhibition. The first R. Ahlquist called α-adrenoreceptors, the second - β-adrenoreceptors.

α-adrenoreceptors are predominantly excitatory, with the exception of the intestines, and β-receptors preferentially cause a inhibitory effect, with the exception of the heart. Norepinephrine and its derivatives - adrenaline and isopropylnoradrenaline (izadrin) have different affinity for a - and β-receptors. Adrenaline has the highest affinity for α-receptors. Norepinephrine is the predominant causative agent of α-receptors, and izadrin - the predominant causative agent of β-receptors, while adrenaline almost equally excites both.

Participation of a - and β-adrenoreceptors in the function of various organs

α-receptors	? -receptors
Reduction of blood vessels (skin, kidney, etc.) Contraction of the serous membrane of the spleen Contraction of the uterus (rabbit, dog, man) Contraction of a large ring of the iris (mydriasis) Reduce blink membrane Bowel relaxation Contraction of the muscles that raise hair	Relaxation of vessels (vessels of skeletal muscles, etc.) Heart rate rises Strengthening myocardial contractions Uterine relaxation (rat, non-pregnant cat, man) Bronchial relaxation Bowel relaxation Glycogenolysis

Adrenaline and catecholamines close to it activate adenyl cyclase, an enzyme that catalyzes the formation of cyclic AMP from A TF. Cyclic AMP provides the transition of the inactive form of phosphorylase (phosphorylase B) to the active (phosphorylase A). This latter enzyme plays a leading role in the process of glycogenesis, as well as in the breakdown of lipids. This is the effect of sympathetic impulses on important metabolic processes. V. Belleau (1965) built a hypothesis about the structure of adrenoreceptors, the most important link of which is the enzyme adenyl cyclase.

Norepinephrine is a mediator in the same way as adrenaline and norepinephrine entering the blood from the adrenal gland, as well as those introduced into the body from the outside, are exposed. inactivation.

Norepinephrine and adrenaline are transformed into less active compounds at a much slower rate than the process of acetylcholine destruction. In the process of inactivation of norepinephrine and adrenaline, two enzymes take a significant part: catecholamine-O-methyltransferase, methylates hydroxyl, which is in meta position, and amine oxidase, which exposes them to oxidative deamination. The main end-products of enzymatic conversion of norepinephrine and adrenaline are methoxy derivatives: normetanephrine, metanephrine and 3-methoxy4-oximindale acid, which are excreted in the urine.

These two enzymes, inactivating catecholamines, are found in different tissues of the body. The liver is especially rich in them.

The relationship between the structure and the action of adrenergic u and their classification

Adrenomimetics are derivatives of their common parent phenylethylamine.

The strength and nature of the action of sympathomimetic amines are determined by the following features of their structure, which, obviously, provide them with the closest interaction with adrenoreceptors: 1) the distance between the aromatic ring and the amino group; 2) the presence and location of hydroxyls in the aromatic ring; 3) the presence of hydroxyl in the β-position and an additional radical in the α-position of the side chain; 4) the presence and nature of the radical in amino nitrogen.

The most active substances are those in which the amino group is separated from the aromatic ring by two carbon atoms.

Adrenalin

Adrenaline acts both on a- and: on β-adrenoreceptors, and β-receptors preferentially react to small concentrations of it.

Adrenaline solutions cause the strongest increase and increase in contractions of an isolated heart. Adrenaline is used as an extreme remedy to restore the activity of the heart in cases of clinical death, during anesthesia, suffocation and poisoning. At the same time, adrenaline solution is injected directly into the wall of the left ventricle of the heart.

In the walls of blood vessels there are both types of adrenoreceptors - a and β. The excitation of the first causes a narrowing, the second - the expansion of blood vessels. The prevalence of α-receptors is characteristic of vessels of the skin and vessels of the abdominal region.

The vessels of the skeletal muscles, lungs and brain have both a-and β-receptors with some predominance of the latter. Adrenaline causes a strong narrowing of the vessels of the skin and vessels of the abdominal organs (the region of the celiac nerve) and only slightly narrows or even dilates the vessels of the muscles, lungs and brain.

This is observed on the intestine; rhythmic changes in the tone of the arteries are caused by the simultaneous stimulation of oppositely acting receptors. Adrenaline has the ability to excite equally both a and β receptors.

During the first transmission of adrenaline, only part of it reacts with receptors, while a significant part is captured by presynaptic endings. Due to this, the nerve endings are saturated, and the next time they pass, a large amount of adrenaline reacts with the receptor.

With the rapid intravenous administration of adrenaline to animals, a sharp increase in blood pressure is observed due to the narrowing of the vessels of the abdominal organs and skin and due to a positive inotropic and chronotropic effect on the heart.

Muscle vessels, cerebral and pulmonary, while expanding as a result of the excitation of their β-receptors and their mechanical stretching increased high arterial pressure.

Adrenaline significantly increases all aspects of the heart muscle exchange and therefore indirectly causes dilation of the coronary vessels. However, even a maximum increase in coronary blood flow may not be sufficient to meet the oxygen needs of the heart, and there may be a phenomenon of its oxygen deficiency.

The reaction to adrenaline of the coronary vessels (in the opinion of Kravkov) varies with age from expansion to narrowing.

Arrhythmias caused by adrenaline are especially pronounced during chloroform and cyclopentane anesthesia, and fatal ventricular flutter is possible.

The smooth muscles of the bronchi relax, and their lumen expands already under the influence of small concentrations of adrenaline. This action of adrenaline is used to relieve asthma attacks. The inhibitory effect of adrenaline on the reduction of the smooth muscles of the stomach is manifested when intravenous administration of small doses.

Adrenaline exerts a stimulating or relaxing effect on the muscles of the uterus, depending on the prevalence of a- or β-receptors in the myometrium of various animal species and under different physiological conditions.

Adrenaline has a significant effect on tissue metabolism. Epinephrine causes hyperglycemia, an increase in lipolytic activity and an increase in the level of non-esterified fatty acids in the blood of rats.

Under the influence of adrenaline, blood is redistributed in favor of the blood supply to the skeletal muscles. The blood increases the content of glucose and free fatty acids as the main sources of energy. The direct effect of adrenaline on tired muscles increases efficiency.

a-adrenomimetics

Noradreal-mediator of sympathetic impulses, passing through the synaptic cleft, reacts with a- and β-receptors, showing the necessary affinity for both types of adrenoreceptors under these conditions. Exogenous norepinephrine has a much weaker effect on β-receptors than on α-receptors. Norepinephrine in both small and large doses causes vasoconstriction and an increase in blood pressure.

Heart contractions increase, but there is a slowing of the heart rhythm as a result of reflexes in response to an increase in blood pressure. Norepinephrine less than adrenaline, breaks the rhythm of the heart.

Epinephrine hydrochloride in medical practice is used mainly in the calculation of its local vasoconstrictor effect and is used in combination with local anesthetics to lengthen their action and reduce bleeding; in the eye and otolaryngological practice. Intramuscular administration of adrenaline is used in bronchial asthma, serum sickness and in hypoglycemic shock, in acute hypotension. With the latter, the use of norepinephrine is more rational, and with bronchial asthma - izadrina. Due to its destruction in the gastrointestinal tract and liver, adrenaline is not used inside.

With the injection of norepinephrine should avoid falling under the skin, as vasospasm can cause necrosis.

Mezaton (synonyms - phenylephrine and neosinephrine) is a selectively acting α-adrenomimetic, however, this α-adrenomimetic effect is much weaker than that of norepinephrine and adrenaline. An important feature is great stamina. Therefore, mezaton is effective not only when administered parenterally, but also when taken orally. It has a longer effect than adrenaline and norepinephrine. In medical practice, it is used for hypotension and vascular collapse.

Fetanol. It does not act on? -Receptors, but its affinity for the α-receptor is less than that of mezaton. At the same time, it is even more effective when taken orally and has a longer duration of action. It is used for hypotension.

Metaramunol (synonym - aramin), like mezaton and fetanol, lack the ability to react with β-receptors and make it an α-adrenomimetic. Structural features make metaraminol one of the most stable α-adrenomimetics in the body. It is effective when taken orally and has an even longer effect than mezaton and fetanol. Fetanol and metaraminol, like other α-adrenomimetics, are used for hypotension.

b-adrenomics

Izadrun The typical and most widely used? -Adrenomimetic is izadrin (synonym - isoproterenol). Due to the excitation of? -Rezeporov izadrin, administered intravenously, causes a drop in blood pressure, expansion of the bronchi, strengthening and acceleration of heart contractions. Tachycardia caused by the direct action of izadrina on the heart, increases reflexively in response to a drop in blood pressure. Like adrenaline, izadrin causes enhanced glycolysis, hyperglycemia, and the release of free fatty acids from adipose tissue.

Isadrin is little stable in the body and when administered orally ineffective.

The most important indicator for the use of β-adrenomimetics is bronchial asthma, the attacks of which are stopped by them. The main disadvantage of izadrina is tachycardia caused by it when used as a bronchodilator.

Orziprenalin (synonym - alupente). This isadrine isomer. Its effect on β-receptors is weaker than that of izadrin, has a lower bronchodilator effect, but is more persistent in the body than isadrin.

Sal6utanol. The effect of salbutanol on the? -Receptors of the bronchi is somewhat weaker than izadrin, but the effect on the? -Receptors of the heart is inferior in strength to izadrina several hundred times. Salbutanol is more resistant than catecholamines. According to available reports of foreign clinicians, maximally expanding the bronchi, does not cause tachycardia.

Stepnol. It has a strong effect on the β-receptors of the bronchi, but at the same time, it stimulates the α-receptors and therefore has a pressure effect. The presence of α-adrenomimetic action of an amine is an exception to the general rule. It is possible that this action has an indirect mechanism.

Indirect adrenomimetics (prestomatic adrenomimetics)

The mechanism of indirect action of adrenomimetics is based on the displacement of the mediator from the presynaptic formations of noradrenaline, to which their adrenomimetic effect belongs. Indirect adrenomimetics usually cause excitation of both types of adrenoreceptors.

Differences in action depend on their predominant effect on the adrenoreceptors of these organs, which is probably due to their different distribution in the tissues.

Some representatives, such as phenamine and its immediate derivatives, have a predominant central action. The peripheral effect of phenamine is directed to the adrenergic receptors of the blood vessels simultaneously causing expansion of the bronchi.

A common characteristic of indirect action adrenomimetics is that they are not sufficiently close to the mediator in their structure, but have structural similarity, enabling them, like the mediator, to penetrate along the “retraction” path into the presynaptic formations.

Phenamine and ephedrine have a characteristic property that caused tachyphylaxis, that is, a decrease in the effect with repeated, following each other administration. Tachyphylaxis is due to a decrease in the presynaptic reserves of norepinephrine (due to its displacement by an indirect adrenergic mimic) during its initial administration. Another sign of indirect action is the absence or relatively weak effect on isolated organs.

Typical indirect-acting adrenergic agonist tyramine is not used in medicine because of its instability, which is dependent on rapid degradation by amine oxidase.

Of the adrenomimetics of indirect action, the hydrochloric acid salt of ephedrine alkaloid is widely used in medical practice.

It is contained in the so-called Kuzmichevy grass (ephedra), wildly growing in the Volga region and has long been used in Russian traditional medicine. The same plant called Ma-Huang is used in Chinese medicine. It has a long-lasting effect compared with catecholamines; also effective when taken orally. Ephedrine has a mimetic effect in both a-and? -Adrenoreceptors.

Ephedrine hydrochloride is used in bronchial asthma to prevent attacks. The pressure effect of ephedrine is used to prevent a drop in blood pressure during spinal anesthesia and rhinitis.

Phenamine (synonym - amphetsmin) is an indirect adrenergic agonist. It is used in the form of sulfate. It has a strong central action. Its peripheral adrenomimetic effect is not used in medicine.

Терапевтические его дозы вызывают у человека ощущение прилива сил, исчезновения чувства усталости, повышение двигательной и речевой активности, а также снижение аппетита. В опытах на животных вызывает гипертермию, стереотипную двигательную активность. Возбуждающее действие фенамина сказывается также в пробуждении от сна, вызванного снотворным.

Предполагается, что все эти эффекты являются результатом возбуждения им центральных адренорецепторов.

Однако в центральном адреномиметическом действии фенамина имеется особенность. На периферии все адренергические окончания имеют норадреналин, а в головном- мозге, а особенно в полосатом теле, адренергическим медиатором служит также дофамин. Повышение двигательной активности и агрессивность, вызываемые фенамином, являются результатом мобилизации норадреналина, а стереотипия связана с вытеснением дофамина.

Фенамин применяется внутрь при патологической сонливости, при отравлении снотворными и при психической депрессии, однако при психической депрессии он уступает антидепрессантам группы имипрамина.

Большинство синтетических адреномиметиков непрямого действия может рассматриваться как производные тирамина или фенамина. К ним относится паредрин.

Паредрин суживает сосуды, вызывает подъем кровяного давления, расширение зрачков, т. е. оказывает преимущественно α-адреномиметический эффект. Применяется в качестве местного сосудосуживающего средства при ринитах.

Нафтизин (синонимы - санорин и нафазолин) применяется в качестве местного сосудосуживающего средства, при ринитах.

АДРЕНО- И СИМЛАТОЛИТИКИ

постсuпаптuческuе α-адренолuтuкu

(а-адрено6локаторы)

Постсинаптические α-адренолитики (α-адреноблокаторы) могут быть отнесены к следующим химическим группам: галоидалкиламинам, производным имидазолина, производным бензодиоксана, производным дибензазепина, производным тропина, алкалоидам спорыньи.

Галоuдалкuламины. К этой группе относятся наиболее активные и длительно действующие α-адреноблокаторы. Представителем этой группы явился дибенамин. Блокирование адренорецепторов дибенамином и близкими ему веществами является длительным и после однократной дозы. продолжается 3-4 дня.

Двухфазность адреноблокирующего действия дибенамина и других веществ этой группы объясняется начальным действием, носящим характер конкуренции с медиатором за реакцию с рецептором. В этой начальной фазе принимают участие не ковалентные прочные связи, а слабые связи. В дальнейшем же наступает вторая фаза, при которой даже самая высокая концентрация норадреналина уже не способна устранить адренолитическое действие веществ этой группы и которая носит необратимый характер, что свидетельствует об образовании к этому времени прочных ковалентных связей с рецептором. Этим же механизмом объясняется и медленность развития действия α-адренолитиков этой группы, для которого даже при внутривенном их введении требуется 1-2 ч.

В медицинской практике используются те из них, которые эффективны при приеме внутрь, в частности феноксибензамин. Феноксибензамин пригоден для приема внутрь и обладает более сильным α-адреноблокирующим действием.

Симпатолитин предупреждает и извращает прессорное действие адреналина, предупреждает сосудосуживающий эффект. По. своему антагонизму к адреналяну симпатолитин оказался в 8--10 раз, а по блокированию симпатических импульсов в 3-4 раза активнее дибенамина. После однократного введения симпатолитина продолжается 3-5 дней.

α-Адренолитическое действие феноксибензамина используется в практической медицине для расширения периферических сосудов при их спазмах, в частности при болезни Рейно. Применить α-адренолитики как сосудорасширяющие гипотензивные средства при гипертонии успеха не имели.

Большое внимание привлекает благоприятное действии феноксибензамина при травматическом шоке. α-адренолитики могут защитить адренорецепторы от повреждающего действия токсической концентрации норадреналина, возникающей при шоке.

Имuдазолиновые производные: толазолин (синонимы - присколь, бензолин).

Толазолин, («бензолин») наряду с адренолитическим действием, имеет некоторые гистаминоподобные свойства. Он повышает секрецию желудочного сока. Способен предупреждать прессорный эффект адреналина и вызываемое последним сокращение рога небеременной матки. На гладкие мышцы сосудов толазолин оказывает также прямое расширяющее действие. Применяется, как и другие а-адреноблокаторы, при спазмах периферических сосудов.

Производное дибензазепина - азепетин. Подобно другим α-адренолитикам применяется при спазмах периферических сосудов.

Производные тропина. Тропафен - является сложным эфиром тропина и ароматической кислоты и потому по своей структуре близок к атропину. Тропафен обладает холинолитическим действием, но слабо выраженным, тогда как адренолитическое действие у него преобладает. Тропафен рекомендуется для снятия спазма периферических сосудов и для купирования гипертонических кризов. Применяется также для диагностики феохромоцитомы.

Фентоламин (синоним - регитин), как и толазолин, является производным имидазолина, но оказывает более сильное α-адреноблокирующее действие, чем толазолин, и сравнительно менее выраженное гистаминоподобное действие. Применяется при спазмах периферических сосудов внутрь. более эффективно устраняет действие адреналина, чем симпатические импульсы, поэтому применяется для диагностики феохромоцитомы.

Проuзводные бензодuоксана. Пипероксан (синоним - 933F), производное бензодиоксана. Относится к сравнительно кратковременным и слабо действующим α-адренолитикам. Вследствие побочных эффектов практического применения не имеет.

Алкалоиды спорыньи. Алкалоиды спорыньи являются производными лизергиновой кислоты. К ним относятся алкалоиды группы эрготоксина (синонимы - эргокристин, эргокорнин и эргокриптин), эрготамин и эргоновин (синоним - эргометрин). Только эти алкалоиды спорыньи обладают адренолитическим действием. Молекула эргоновина лишена адренолитических свойств и обладает лишь действием на матку. Также лишен адренолитических свойств синтетически полученный из лизергиновой кислоты ее диэтиламид (LSD), обладающий сильнейшими психогенными свойствами и являющийся антагонистом серотонина.

Малые дозы дигидроэрготоксина и дигидроэрготамина вызывают прессорный эффект и сокращение третьего века кошки.

Действия алкалоидов спорыньи при больших дозах переходят в адренолитическое. Симпатомиметический характер этого действия подтверждается тем, что оно усиливается на фоне действия ганглиолитиков, а также кокаина и резерпина, т.е. агентов, повышающих адреномиметическое действие.

Этансульфонаты, называются дигидроэрготоксином (синонимы - редергам. и гидергин), а гидрогенизированный эрготамин, выпускаетсяй в виде метансульфоната,- дигидроэрготамином. Как и другие α-адренолитики, дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин прменяются как сосудорасширяющие средства главным образом при спазмах периферических сосудов (болезнь Рейно и т. п.).

Французский препарат клонuдuн (клонифен) обладает центральным адренолитическим действием, чем объясняется его гипотензивным эффектом.

Существует мнение, что клонидин обладает не адренолитическим, а, наоборот, центральным α-адреномиметическим действием, благодаря которому он оказывает тормозящее влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.

Фепрацет.

Фепрацет по действию на электроэнцефалограмму животных и по влиянию на температуру тела является антагонистом фенамина, обладает центральным адренолитическим действием.

Постсuнаnтuческuе β-адренолитики (β-aдрено6локаторы)

Сравнительно небольшая группа β-адренолитиков по своему строению более однообразна, чем α-адренолитики, и ближе по структуре к норадреналину и его агонисту, возбуждающему βадренорецепторы,- изадрину.

Дихлоризопротеренол (DCI), пронеталол (неталид) и анаприлин (пропранолол, индерал). Последний, как обладающий наибольшей избирательностью действия при сравнительно малой токсичности, нашел клиническое применение. Bсe эти β адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами изадрина ('изопротеренола), предупреждают и устраняют вызываемое им расширение сосудов и бронхов, ускорение и усиление сокращений сердца, а также вызываемое изадрином изменение тканевого обмена.

β-Адренолитики, блокируя β-рецепторы, устраняют возбуждающее действие на эти рецепторы адреномиметиков. Так, они изменяют характер действия адреналина, приближая его к норадреналину. После их введения адреналин уже не вызывает первоначального падения кровяного давления, не расширяет бронхов и не действует на ритм и силу сердечных сокращений. Предупреждая расслабление кишечных мышц, вызываемое изадрином, β-адренолитики не устраняют расслабления кишечных мышц, вызываемого адреналином и норадреналином, продолжающих действовать посредством находящихся в мышечной стенке кишечника α-адренорецепторов. На α-адренорецепторы перечисленные ?-адренолитики практически не действуют.

Дихлоризопротеренол оказывает слабое первоначальное ?-адреномиметическое действие, за которым следует длительное и сильно выраженное ?-адреноблокирующее действие. Вследствие начального возбуждения ?-рецепторов, вызывающего тахикардию и падение кровяного давления он не нашел клинического применения.

Более пригоден для этой цели пронеталол (синоним - неталид) Пронеталол, хотя и в меньшей степени вызывает перед блокированием возбуждение ?-рецепторов и в настоящее время также в медицинской практике не применяется.

Он заменен более сильным избирательно действующим ?-адренолитиком анаприлином. Анаприлин (синонимы - обзидан, индерал, пропранолол) имеет сходство с изадрином. Он находит наиболее широкое применение в клинике, главным образом при аритмиях, а также при стенокардии. Вероятно, противоаритмическое его действие объясняется изменением обмена в сердечной мышце при блокировании ?-рецепторов.

Окспренолол (синонимы – тразикор, коретал) обладает выраженным ?-адренолитическим действием на сердце и применяемый главным образом при аритмиях.

Пресuнаптuческuе сuмпатолuтuкu (блокаторы адренергuческuх нейронов)

Вещества, блокирующие передачу импульсов с адренергических нервов вследствие прекращения выделения с их концов медиатора. Этому прекращению предшествует временное повышение выделения, в различной степени выраженное у различных веществ этого класса.

Характерные черты этих препаратов: имеют положительно заряженную группу, аммонийную. или гуанидиновую, соединенную небольшим алифатическим мостиком с ароматическим или гетероциклическим кольцом. Такая структура ближе к холинергическим, чем к адренергическим веществам. Показательно, что все известные пресинаптические симпатолитики обладают действием на холинорецепторы - возбуждающим или блокирующим. Ксилохолин оказывает Н-холиномиметическое действие, а орнид и октадин - Н-холинолитическое.

Структурное сходство с холинолитиками и наличие у пресинаптических симпатолитиков Н-холинолитического действия позволили предполагать, что они являются антагонистами ацетилхолина,. который в нервных симпатических окончаниях, согласно гипотезе Берна и Ренда, мобилизует норадреналин. Однако это предположение не получило общего признания.

Бретилий некоторое время широко применялся как гипотензивное средство, но из-за быстрого «привыкание» к нему, т. е. значительное уменьшение эффекта при повторном применении заменен октадином (гуанетидином).

В практической медицине используется гуанетидин (отечественное название - октадин).

В лечебной практике октадин применяется главным образом как гипотензивное средство.

В течение первых дней приема может наблюдаться некоторое повышение кровяного давления, в дальнейшем кровяное давление снижается, что совпадает с наступлением симпатолитического эффекта. Гипотензивное действие октадина особенно выражено у гипертоников.

Преимущество пресинаптических адреноблокаторов как гипотензивных средств перед ганглиолитиками заключается в том, что первые блокируют только передачу симпатических импульсов, а вторые вместе с тем - передачу импульсов и по парасимпатическим нервам, что вызывает ряд побочных нежелателъных явлений.

УЧАСТИЕ БИОГЕННЫХ МОНОАМИНОВ И НЕКОТОРЫХ ДРУГИХ ЕСТЕСТВЕННЫХ АГЕНТОВ В ПЕРЕДАЧЕ ИМПУЛЬСОВ В ЦЕНТРАЛЬНЫХ СИНАПСАХ

The bodies of neurons containing norepinephrine are found in all parts of the brain. The largest number of such neurons is located in the medulla oblongata and the brainstem, from where the axons go to the hypothalamus, the limbic formations, the cerebral cortex, and also to the spinal cord. They are especially rich in swelling, which are formed by the endings of axons. Such endings abound in the hypothalamic region.

Using the microelectrophoretic technique, adrenoreceptors were detected in all parts of the brain, and noradrenaline, introduced into the region of some synapses, caused excitation, but in most cases. gave a braking effect.

DOPAMIN

Neurons containing dopamine play a certain physiological role. Parkinsonian patients have a dopamine deficiency in the central nervous system. The elimination of this deficiency can be achieved by a dopamine precursor, dioxyphenylalanine (DOPA), the use of which reduces stiffness and hyperkinesis in these patients.

Dopamine is the direct precursor of norepinephrine.

The dopamine content is relatively high in the area of ​​the striatum and especially in the tail of its core.

SEROTONIN

Among the biogenic amines involved in the activity of the central nervous system is serotonin (5-hydroxytryptamine).

Italian pharmacologist V. Egresterg isolated from the mucous membrane of the gastrointestinal tract substance with a strong stimulating effect on smooth muscle. He called this substance enteramin, later called serotonin (5-hydroxytryptamine).

Serotonin has a multilateral action.

Its irritating effect on sensitive nerve endings is strongly pronounced, and part of the effects on respiration and blood circulation when intravenously administered serotonin is the result of reflexes arising from vascular reflexogenic zones.

Serotonin has a direct positive ino- and chronotropic effect on the heart, but when resorptively acts, it is masked by reflex vagal bradycardia. When administered intravenously causes a pressor effect, smooth muscles, especially smooth muscles of the intestine, are excited under the influence of serotonin.

Through the blood-brain barrier, serotonin penetrates poorly.

In mammals, serotonin is predominantly found in the mucous membrane of the stomach and intestines, in brain tissues and blood platelets. The bodies of these neurons are located in the nucleus system of the seam of the pons bridge in the brain stem, and the axons propagate through the brain and spinal cord.

Serotonin is involved in brain activity and the violation of this participation can cause psychosis, similar to the picture of lyserginic acid diethylamide (LSD). The psychogenic properties of this lysergic acid derivative contained in ergot alkaloids were accidentally discovered by the Swiss chemist Hoffmann. Receiving a minute dose of LSD causes hallucinations and mental disturbances that resemble psychosis. Some derivatives of tryptamine, in particular diethyltryptamine, also possess hallucinogenic properties similar to serotonin. LSD is an antagonist of serotonin, removing the effect of the latter on smooth muscles, antagonism between them is competitive.

The destruction of norepinephrine and serotonin through oxidative deamination occurs under the influence of the same enzyme.

The similarity between these two biogenic amines is manifested in the same relation to some neurotropic substances. Reserpine causes a decrease in the content in the brain of both norepinephrine and dopamine, and serotonin, and tricyclic antidepressants (the imipramine group) lead to an increase in their content.

According to these ideas, the sedative effect of reserpine is explained by a decrease in the content of biogenic monoamines in the brain, and the stimulating effect of inhibitors of amine oxidase and tricyclic antidepressants by its increase.

Norepinephrine and serotonin in most cases have a depressant effect.

The attention of psychopharmacologists and psychiatrists drew the question of the effect of serotonin on the sleep stage. The introduction of serotonin into the ventricles of the brain increases the duration of the orthodox sleep stage, and a drop in its content in the brain causes insomnia. Thus, serotonin is one of the important factors regulating normal sleep.

HISTAMINE AND HIS ANTAGONISTS

In the inactive state, histamine is contained in the so-called mast cells, from which it is released when they are damaged by various factors. In addition, some other biogenic amines, in particular serotonin, enter the blood from mast cells, in addition to histamine.

Histamine is released from mast cells also under the influence of some natural toxins: animals (snake and bee venoms), plant (for example, contained in nettle) and bacterial. Among histamine-releasing agents there are also a number of medicinal substances (curare-like drugs, morphine and its derivatives, and many others.). Histamine-releasing substances are sometimes formed in the body from certain foods (oysters, strawberries, etc.).

A significant amount of histamine is found in the brain tissue. The highest content of histamine in the brain is found in the hypothalamic region, especially in mamillary bodies.

It does not penetrate the blood-brain barrier, but when injected into the ventricles of the brain, even the smallest doses of histamine affect excitably some centers, in particular emetic, while others have a calming effect.

The most characteristic features of its action are smooth muscle spasms and capillary dilatation. Capillary dilatation is the result of simultaneous dilation of precapillary arterioles and narrowing of postcapillary venules. At the same time, the permeability of the walls of small vessels and capillaries increases. With the resorptive effect of histamine, a sharp drop in blood arterial pressure occurs, as in the expansion result, the capillaries in them concentrate the mass of blood and its volume becomes insufficient to fill the bloodstream. Histamine also causes bronchospasm, which leads to difficulty breathing. Intracutaneous administration of histamine causes a reaction resembling a nettle burn. The action of histamine on various organs is carried out through H ₁ and H ₂ histamine receptors.

Dimedrol has a pronounced H ₁ -protivohistaminnoe effect. Many phenothiazine derivatives, in particular diprazine, have anti-histamine action.

HOLINERGIC STRUCTURES OF THE BRAIN

Acetylcholine

AH was discovered by O.Lowi (1921) while studying an isolated frog heart with preserved wandering nerves. It is allocated AH in the nerves of the same name (cholinergic). Cholinergic synapses are a group of structurally, functionally, and pharmacologically distinct synapses. They are united only by using AH as a mediator.

AH is a transmitter of impulses in the endings of all parasympathetic postganglionic fibers (ie, synapses of the eyes, heart, lungs, stomach, intestines), from postganglionic sympathetic fibers that innervate sweat glands, from the endings of the motor nerves of the striated muscle, from the endings (as sympathetic, and parasympathetic) preganglionic fibers, as well as in the central interneuronal synapses involved in processes such as behavior, consciousness, emotions, learning, and memory.

Cholinergic synapses

There are 2 main types

muscarinic - m-cholinergic receptors

nicotine - n.holinoretseptory

In preganglionic fibers mainly n-cholinergic receptors, nicotinic synapses. In them, the release of AH generates a short excitatory postsynaptic potential. These synapses are stimulated by nicotine and inhibited by curare poison, its main active part d-tubocurakin.

In postganglionic synapses, where mainly m-cholinergic receptors, AH causes a slow excitatory or inhibitory postsynaptic potentials. These are muscarinic synapses, which are stimulated by muscarin, the mushroom toxin, and inhibited by atropine, belladonna toxin.

In the central nervous system, the ratio of m- and n- cholinergic receptors is approximately 3: 1.

Acetylcholine cycle.

AH is synthesized from acetyl coenzyme A (acetyl CoA) and choline. Acetyl-CoA is the final hydrolysis product formed in mitochondria by oxidative decarboxylation of pyruvate. It is not known whether this mechanism in nerve cells is identical to the process in fat cells, where acetyl CoA is transported from mitochondria when interacting with oxalyl acetate, but the nervous tissue contains a separate pool of acetyl CoA.

Choline enters the nerve endings from the extracellular choline pool. Choline is mainly formed in the liver from phosphatidylcholine, synthesized from phosphatidyl ethanolamine by methylation. Choline also occurs during lipid degradation, the concentration of which in the brain is approximately 20 μM

After being released into the synaptic cleft as a result of hydrolysis of ACh to choline and acetyl CoA, choline is again absorbed by the cell as a result of the work of high-affinity transport, which is stimulated by Na ions.

The association of AH with the receptor is an electrostatic bond, based on the mutual attraction of the positively charged ammonium group AH and the negatively charged anionic group of the receptor. Regarding the relationship of ether and carbonyl oxygen with the receptor, there are various assumptions (whether hydrogen bond, or electrostatic).

M-cholinergic (peripheral)

Studied worse than n-cholinergic receptors.

Tissue distribution:

Nerve	organ	Effect
oculomotor	Eye-sphincter of the pupil	Reduction, constriction of the pupil, the drop in internal pressure
Branches of the facial nerve	Eye-ciliary muscle, lacrimal gland, salivary gland	Accommodation spasm, secretion of tears, secretion of liquid saliva
Sympathetic fibers that innervate sweat glands	Sweat glands	Sweating
Pulmonary branches of the vagus nerve	Bronchial-muscular membrane, bronchial glands	Spasm of the bronchi, secretion of tears
Cardiac fibers of the vagus nerve	Heart-sinus-atrial node, heart-atrioventricular bundle, heart muscle	Slowing down Rome, slowing down conduction, reducing the force of contraction
Abdominal branches of the vagus nerve	Acorn, intestine-bile ducts, pancreas	Increased motility and secretion, increased contraction and spasm, increased external and internal secretion
Pelvic internal nerves	Rectum, Bladder, Uterus	Increased motility, increased tone, increased contraction

M-cholinomimetics

In the molecule of all cholinomimetics there is a positively charged “ammonium head” at the same distance from it, as in АХ (0,3nm) - oxygen enclosed between two carbon atoms, and most have an active center corresponding to carbonyl oxygen AH-na

If a substance differs little in structure from AH, then both H- and M-cholinomimetic properties, for example, are preserved, for example: carbacholine.

Selective M-cholinomimetics have a characteristic branch of carbon that is close to essential oxygen, i.e. in? position relative to nitrogen. Examples: muscarin, benzamone, aceclidine, betanehol, oxotremorine (obtained from tremorine in the body, which is used to obtain experimental hyperkinesis, probably central m-cholinergic receptors are excited).

M-cholinolytics

The mechanism of anticholinergic action.

Molecules are able to bind with all active gupps, however, the free radicals attached to the molecule connect Van der Waals bonds to the receptor protein molecule in the areas surrounding the active groups and prevent its deformation, thanks to this there is no increase in permeability for Na and depolarization does not occur. Meanwhile, the active centers are connected and protected from the action of AH.

Such anticholinergics are direct antagonists of AH.

Example: diethylaminoethyldiphenylacetate iodoethyl (IEM-196). The middle part of its molecule is identical with AH, but at IEM-196 more “thundering” radicals are attached, which create Van-der-Waals bonds that prevent deformation of the cholinergic receptors.

Such substances have both M- and H-anticholinergic effects. Example: Valetamat, Dibutolin, Bantin, Propanthin, Mesfalin, Mepanite.

However, in some cases, for example, in ulcerative whiteness, the blocking of n-cholinergic receptors (gangliotich.) Protects the gastric mucosa from reflexes coming in via sympathetic pathways and capable of disrupting mucosal trophism at extreme intensity. Blocking the M-cholinergic receptors of the stomach reduces the secretion of gastric juice, deepening ulcerative lesions of the mucous membrane.

Moreover, the substances of this group are “weighted” AH and penetrate the blood-brain barrier a little and do not have a central action. If you turn them into lighter compounds, for example, tertiary amines, they acquire a central anticholinergic effect.

Example: hydrochloric salt of diphenylacetic ester of diaminoethanol, foreign name - “trazentin”, and domestic - spasmolitin. Hanlioblokiruyuschee its effect is 2 times higher than the atropin-like effect, mostly H-anticholinergic.

With central action, it is able to relieve nicotine seizures. It has a pronounced myotropic antispasmodic effect, as well as a local anesthetic effect.

Other examples: typhoid, aprofen, pentafen, tropacin, arpenal, gangleron.

Election M-cholinolytics

The esters of amino alcohols and aromatic acids block M- and are not capable of reacting with H-receptors. Example: Platyphylline, an alkaloid isolated from the Caucasian plant of the crosshead. It blocks predominantly smooth muscle M-cholinergic receptors and is indicated for spasms of smooth muscles.

The use of M-anticholinergics and mimetics.

Substances that excite M-cholinergic receptors are mainly used in ophthalmic practice as miotic agents that lower intraocular pressure. In this case, predominant use have pilocarpine and aceclidine. The contraction of the pupil under the influence of M-cholinomimetics is explained by the contraction of the circular muscle of the iris, which receives cholinergic innervation from the oculomotor nerve and therefore contains M-cholinergic receptors. However, there is a spasm of accommodation, that is, the installation of the curvature of the lens in the near vision. Simultaneously with the contraction of the pupil, M-cholinomimetics, when exposed to the eye, cause another very important for the clinic effect of reducing intraocular pressure, which is used in the treatment of glaucoma.

The miotic effect of M-cholinomimetics when alternating them with mydriatic agents is also used to break adhesions that prevent the regulation of the width of the pupil. The resorptive effect of substances that excite M-cholinergic receptors, is shown with atony of the bladder and intestines. Apply strongly and selectively acting M-cholinomimetics mechanic or betanehol.

In case of intoxication with M-cholinomimetics, extremely narrow pupils, salivation, diarrhea, sweating, slow pulse and blood pressure drop are observed. All these phenomena are removed by subcutaneous administration of atropine.

Substances that block M-cholinergic receptors have a wider therapeutic use than. M-cholinomimetics. In the eye clinic, selectively acting M-cholinolytics are used to expand the pupil (relaxation of the circular muscle of the iris) and for temporary accommodation paralysis (relaxation of the ciliary muscle). Most often used for this solution.atropina. In the form of eye drops. Relaxing the circular muscles of the iris and ciliary muscle creates

rest with intraocular muscles, which is used in inflammatory processes and eye injuries. These effects are used and in the study of the refractive ability of the lens for this purpose, use homatropine, euphthalmine, amisyl, metamizil, whose solutions are prescribed in the form of eye drops.

The main indication for resorptive use is a spasm of smooth muscle organs - the stomach, intestines of the biliary tract, etc .. This is done using atropine as well as plants containing it (belladonna and others), as well as numerous synthetic M-cholinolytics.

An important basis for the use of M-cholinolytics is their central action. The selective M-anticholinergics with a predominant central action include: amisyl, metamizil, benzacin and other amino alcohol esters,

These drugs potentiate the action of hypnotic drugs, narcotic and analgesic drugs, as well as prevent over-stimulation of the hypothalamic centers.

Because of this, they are used for sedation during anesthesia. In combination with promedol and aminazine, amisyl is recommended as a strong analgesic. In psychiatry, M-cholinolytics are used as “small tranquilizers”.

Central M-anticholinergics are used pr and parkinsonism, for example, tropacin and arpenal. The most active of the known M-anticholinergics central action metamizil It is successfully used in infantile cerebral palsy with hyperkinetic syndrome caused by birth trauma. It is also indicated in acute craniocerebral injury with signs of cerebral edema.

Атропин и другие М -холинолитики уменьшают желудочную секрецию и моторику, что является главным основанием для их назначения при желудочно-кишечных заболеваниях.. В этом отношении более эффективными могут быть вещества, которые наряду с М-холинолитическими свойствами обладают ганглиоблокирующим действием. К ним относятся атропин-метилнитрат, скополамин-метилбромид, метацин и др. При язвенной болезни на западе широко используют бантин и пробантин. М-Н-холинолитическим действием обладают спазмолитин, арпенал, апрофен и др. Тифен рекомендуется при спазмах в кишечно-желудочном тракте, при холецистите и бронхиальной астме; апрофен и ганлерон – при стенокардии.

Н-холинорецепторы

Располагаются во всех ганглионарных синапсах, в синапсах мозгового слоя надпочечников, в нервно-мышечных синапсах поперечнополосатых мышц, в каротидных клубочках, в задней доле гипофиза.

Все эти рецепторы не обладают полной структурно-функциональной идентичностью. Существует, например, разница между н-холинорецепторами мышц и ганлиев. Так ганглиоблокатор гексоний лишь в больших дозах блокирует енрвно-мышечную передачу, а d-тубокурарин наоборот сильнее блокирует нервно-мышечную передачу и хуже ганглионарную. Это определяется видовой и тканевой особенностью белковых структур, выступающих химически активными группами рецептора.

Отличие стурктуры н-холинорецепторов от м-холинорецепторов.

М-холинорецепторы	Н-холинорецепторы
Имеется 3 активных центра реагирования с медиатором	Имеется 2 активных центра
Ацетилхолин реагирует с ними в разных конформациях
У М-холиномиметиков имеется метильный радикал в ?-положении	-
Анионные центры окружены
Малой областью, создающей связи Ван-дер-Ваальса	Обширной областью, создающей связи Ван-дер-Ваальса
Дополнительный центр реагирования с медиатором способен связывавться с гидроксилом кислотной части молекулы холинолитика	Дополнительный анионный центр расположен вне области медиатора

Эффекты реализуемые через н-холинорецепторы.

Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев .

При их возбуждении наблюдается: повышение кровяного дасления, усиление перистальтики, спазм гладкомышечных органов, увеличение секреции желез.

Прессорный эффект опосредуется выходом адреналина из надпочечников. Возбуждение дыхания – через возбуждение каротидных н-холинорецепторов.

При блокаде наблюдаются противоположные эффекты.

Экзогенный АХ оказывает влияние на н-холинорецепторы лишь в больших дозах и у атропинованных животных, а в малых дозах на м-холинорецеторы.

Блокада симпатических ганглиев чаще всего осуществляется за счет нарушения энергетического обмена и как следствие снижение синтеза АХ (либо снижения АТФ, либо креатинфосфата) и нарушение ионного равновесия.

Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников.

Возбуждение вызывает выход адреналина из надпочечников.

Эти рецепторы связаны с рецепторами ганглиев, но они менее зависимы от состояния энергетического обмена.

Н-холинорецепторы каротидных клубочков.

Сино-каротидные зоны сонной артерии. Изучены эти рецепторы слабо, но с этих рецепторов запускается система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, в результате чего в крови повышается 17-оксикортикостероиды (глюкокортикостероидный гормон). В ответ происходит усиление секреции АКТГ, вазопрессина и повышается уровень кортикостероидов в крови.

Н-холдинорецепторы поперечнополосатых мышц .

АХ вызывает характерное медленное тоническое сокращение медленносокращающихся скелетных мышц, а также вызывает вздрагивание быстро сокращающихся мышц.

Эти рецепторы расположены по углам условного квадрата со стороной 1,4 нм, а диагональ 2 нм. Поэтому они отличаются от ганглионарных, т.к. взаимодействуют с бисаммонийными соединениями с 10-ю углеродными атомами между атомами азота. Такое положение является очень древним в филогенезе, начинается с беспозвоночных.

Н-холиномиметики

Лобелин- применяется как рефлекторный стимулятор дыхания через возбуждение каротидных хеморецепторов. Как средство для отвыкания от курения применяется в виде таблеток «лобесил»

Цититон – средство для возбуждения дыхания. Как средство для отвыкания от курения в виде таблеток «табекс».

Н-холинолитики

Бензогексоний (гексоний Б) применяется как сосудорасширяющее средство при гипертонии и при спазме периферических сосудов в острые периоды язвенной болезни.

Пентамин – аналогичен гексонию Б.

Камфоний –«-

Dimecolin is used to enhance labor activity.

Pahikarpin - "-

Arfonad is used for controlled hypotension.

Peripheral muscle relaxants.

Tubocurarine chloride is used in anesthesiology for complete relaxation of skeletal muscles in combination with artificial respiration, stimulates the release of histamine.

Biplacine, see above, but does not cause histamine release and therefore is not accompanied by hypotension.

Dioxonium - "-

Ditilin - "-

Mellictin is used as well as Condelfin in Parkinson's disease.